點擊圖片查看原圖
|
甲磺酸艾日布林（Halaven）項目研究 |
|
（Eribulin mesylate Cas：441045-17-6） |
1．基本信息
|
通用名稱 |
甲磺酸艾日布林 |
|
商品名 |
Eribulin mesylate |
|
結構式 |
|
|
Cas |
441045-17-6 |
|
分子式 |
C40H59NO11 · CH4O3S |
|
分子量 |
826.00 (729.90 for free base) |
|
國外上市情況 |
FDA（2010.11.15）；EMA（2011.3.17）；PMDA(2011.4.22) |
|
規格 |
FDA：Halaven，規格：2ml：1mg；歐盟：2ml：0.88mg，3ml：1.32mg
（以游離堿計）；日本：2ml：1mg |
|
適應癥 |
（1）用于治療已經接受過至少 2 中化療方案治療的轉移性乳腺癌患 者，且化療方案中包括恩環霉素或紫杉烷。（2）用于不能通過手術移 出的或晚期脂肪肉瘤的治療。 |
|
用法用量 |
甲磺酸艾日布林以 0.5g/mL 的濃度溶解于體積分數 5%的乙醇水溶液 中，一般給藥劑量為(以 21 d 為一個療程)：第 1 d 和第 8 d 給予 1.4 mg/m2，靜脈注射歷時 2-5 min |
|
化合物專利有 效期 |
2019.6.16（CN99809658.X） |
2. 國內外上市情況
2.1 國外上市情況 目前甲磺酸艾日布林分別在美國，日本，歐盟先后上市，具體見下表。
|
序號 |
地區 |
商品名 |
批準時間 |
公司 |
規格 |
備注 |
|
1 |
美國 |
HALAVEN |
2010.11.15（乳 腺癌） |
衛材 |
2ml：1mg |
2016.2 增加 適應癥用于 脂肪肉， FDA 標注 2ml：1mg 為 RLD |
|
2 |
日本 |
ハラヴェン 靜注１mg |
2011.4.22 |
エーザイ株式 會社（衛材株 式會社） |
2ml：1mg |
/ |
|
3 |
歐盟 |
HALAVEN |
2011.3.17 |
Eisai Europe Limited（衛材 歐洲有限公 司） |
1ml:0.44mg； 2ml：0.88mg； 3ml：1.32mg （free base） |
歐盟以游離 基重量計算 規格，折算 成鹽規格為 1ml： 0.5mg； 2ml：1mg； 3ml：1.5mg |
2.2 國內品種
國內暫無申報。
2.3 進口品種（申報） 甲磺酸艾立布林注射液原研企業衛材申報進口，目前處于在審評狀態。
|
序 號 |
藥品名 稱 |
受理號 |
申請類 型 |
企業名稱 |
狀態開始時間 |
辦理狀態 |
|
1 |
甲磺酸 艾立布 林注射 液 |
JXHS1700048 |
進口 |
衛材（中 國）藥業有 限公司 |
2017-12-06 |
在審評審批中 |
|
2 |
甲磺酸 艾立布 林注射 液 |
JXHS1600052 |
進口 |
衛材（中 國）藥業有 限公司 |
2016-08-15 |
制證完畢－已 發批件 |
3 臨床綜述
甲磺酸艾日布林注射液由日本衛材(Eisa)開發，是第 1 個用于轉移性乳腺癌 患者獲得總生存期改善的單藥化療藥，甲磺酸艾日布林單獨化療或與其他化療 藥物聯用治療各種癌癥，包括膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、頭頸癌、非小細胞 肺癌等的臨床研究正在進行中，后續的治療轉移性乳腺癌的國際多中心 III 期臨 床研究也在進行中。
微管是由 α -微管蛋白和 β -微管蛋白二聚體組成的聚合物細絲，對細胞分 裂和生長具有至關重要的作用，是真核細胞分裂中分離染色體的有絲錘紡體的 核心組成部分。幾個家族的化合物可以破壞復雜的有絲分裂微管聚合反應動力 學，具有強大的抗癌活性。微管靶向藥物有紫杉烷類和長春花生物堿，是治療 多種癌癥的主要藥物。例如，紫杉烷類多西紫杉醇和紫杉醇是轉移性乳腺癌最 有效的化療藥物，被廣泛用于第一線治療。但微管靶向藥物存在局限性，如耐 藥和神經毒性。為了克服現有微管靶向藥物的局限性，目前藥物研發領域正在 對幾種新的藥物候選物進行研究——主要是天然藥物或其衍生物，微管靶向藥 物甲磺酸艾日布林即是其中之一。艾日布林具有明顯延長生存時間的效果，對 于乳腺癌患者是一種十分重要的治療新選擇。對已經過化學治療的、患有頑固 性或晚期實體瘤患者顯示了良好的抗癌活性，且與其他抗癌藥物，如吉西他濱、 順鉑、表柔比星、曲妥單抗、多西紫杉醇、長春瑞濱聯用時能產生協同作用。 作為具有全新作用機制的微管蛋白聚合抑制劑，甲磺酸艾日布林為局部晚期乳 腺癌或轉移性乳腺癌患者提高生存率和生活質量提供了新的治療手段。甲磺酸 艾日布林用于治療轉移性乳腺癌作用非常顯著，后期開發的適應癥非常廣泛， 是一個極具應用價值的藥物。
4. 市場情況
全球腫瘤流行病統計數據（GLOBOCAN）認為乳腺癌是中國女性最常見的 癌癥，年齡標化率（ASR）為每 10 萬人 21.6 例。根據中國國家腫瘤登記中心 的數據，乳腺癌是城市女性最常見的癌癥，是農村女性第四大常見癌癥。城市 地區的 ASR（34.3 例 /10 萬女性）是農村地區的 2 倍（17.0 例 /10 萬女性）。
近年來，在中國，乳腺癌確診病例一直穩步上升。據估計，在 2015 年新
增 27.24 萬例浸潤性乳腺癌病例，死亡病例 7.07 萬例。目前，在中國女性中， 乳腺癌是最常見的癌癥確診類型。
Havalen 由衛材內部發現和開發，該藥是唯一的一種單藥化療藥物，于 2010 年首次獲 FDA 批準用于轉移性乳腺癌的治療。目前，Halaven 已獲全球
約 60 多個國家批準，包括日本、歐洲、美國、亞洲。
根據 TP 數據庫，2015 年銷售額達 3.337 億美元，預計到 2020 年，本品 市場可達 5.24 億美元。
5 專利情況
中國化合物專利于 2019.6.16 到期
5.1 國外專利
|
公開號 |
專利名稱 |
申請時 間 |
專利權人 |
法 律 狀 態 |
保護范 圍 |
預計專 利有效 期 |
|
US6214865 |
Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation |
1999.6.16 |
[JP] EISAI CO LTD [US] LITTLEFIELD BRUCE A |
授 權 |
化合物 |
2023.7.20 |
|
US7982060 |
Intermediates for the Preparation of Halichondrin B |
2005.6.3 |
[JP] EISAI CO LTD |
授 權 |
中間體 制備專 利 |
2027.1.8 |
|
US8093410 |
INTERMEDIATES AND METHODS FOR THE SYNTHESIS OF HALICHonDRIN B ANALOGS |
2008.10.3 |
[JP] EISAI CO LTD |
授 權 |
中間體 制備專 利 |
2030.3.19 |
5.2 國內專利
|
公開號 |
專利名稱 |
申請時 間 |
專利 權人 |
法 律 狀 態 |
保護范圍 |
預計專 利有效 期 |
|
CN99809658.X |
大環類似物及其使 用和制備的方法 |
1999.6.16 |
衛材 株式 會社 |
授 權 |
化合物專利 |
2019.6.16 |
|
CN201080014698.2 |
脂質體組合物 |
2010.3.30 |
衛材 R&D 管理 有限 公司 |
授 權 |
組合物制備 專利 |
2033.30 |
|
CN101899026A |
用于制備軟海綿素 B 的中間體 |
2005.6.3 |
衛材 R&D 管理 有限 公司 |
授 權 |
中間體 專利 |
2025.6.3 |
6、甲磺酸艾日布林工藝研究
該品種制劑規格為 1mg/支，目前南京安美科技有限公司已能合成出克級規模 的合格原料藥，制劑已開始小試研究。 該品種工藝路線較長，合成技術難度較 大，南京安美科技有限公司可大量供應研究用三個關鍵片段和 API，研究過程 中對各步驟的異構體進行了嚴格控制，研究了相關工藝雜質，對雜質結構進行 了鑒定?？蛇M行技術包轉讓或聯合申報。
|
片段名稱 |
CAS |
|
片段 A |
157322-83-3 |
|
片段 B |
871357-66-3 |
|
片段 C |
871348-24-2 |
|
API |
441045-17-6 |
