一、項目基本情況

1、藥品名稱

通用名稱：氟比洛芬酯；氟比洛芬酯注射液

漢語拼音：Fubiluofenzhi；Fubiluofenzhi Zhusheye

英文名稱：Flurbiprofen Axetil ; Flurbiprofen Axetil for injection

2、化學結構、理化性質方面的特點

成份：本品主要成份為氟比洛芬酯

化學名稱：（±）2-（2-氟-4-聯苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯。

化學結構式：

分子式： C₁₉H₁₉FO₄

分子量： 330.1

性狀：本品制劑為白色乳液，略帶粘性，有特異性氣味。

3、藥理作用

氟比洛芬酯是一種含有兩個苯基結構的丙酸系非甾體抗炎藥，是氟比洛芬的前體，氟比洛芬酯具有一定的親脂性，可溶于大豆油中制成脂微球載體制劑。靜脈給藥后，脂微球釋放氟比洛芬酯，后者在羧基脂酶的作用下，水解生成其活性代謝產物氟比洛芬，氟比洛芬到達炎癥部位后，被前列腺素(PG)合成細胞,如巨嗜細胞和中性粒細胞攝取,抑制PG的生物合成，從而達到鎮痛作用。動物實驗表明，氟比洛芬酯(iv)具有顯著的鎮痛、解熱和抗炎作用，強于酮洛芬(im)和阿司匹林D，L-賴氨酸(iv)。與噴他佐辛(鎮痛新)（im）相比，氟比洛芬酯(iv)的鎮痛作用相似或更強，作用持續時間更長；與口服氟比洛芬相比，鎮痛效果相似或更強，起效時間更短。此外，大鼠單次和連續7d給藥結果顯示：氟比洛芬酯注射液對胃黏膜的損傷作用比口服制劑弱，安全系數（UD50/ED50，引起50%動物胃黏膜損傷的劑量/50%有效劑量）為口服制劑的3~20 倍。

4、擬申報的劑型與規格

劑型：注射液

規格：5ml:50mg。

5、擬申報臨床的適應癥與用法用量

術后及癌癥的鎮痛

用法用量

成人每次靜脈給予氟比洛芬酯50mg,盡可能緩慢給藥(1分鐘以上),根據需要使用鎮痛泵,必要時可重復應用.并根據年齡,癥狀適當增減用量.一般情況下,本品應在不能口服藥物或口服藥物效果不理想時應用。

6、注冊分類

化藥4類。

二．立題背景

1、國內外研究和開發情況

氟比洛芬酯為日本科研制藥公司（Kaken）、田邊三菱制藥公司（Mitsubishi Tanabe Pharma）和Fogangren Bio-Pharma共同研制開發，其注射劑“氟比洛芬酯注射液”于1992年由日本科研制藥公司（Kaken）上市銷售，規格：5ml:50mg，用于術后及癌癥疼痛的治療。我國于2004年由“北京泰德制藥有限公司”以商品名“凱芬”上市銷售。目前國內僅北京泰德制藥有限公司一家生產銷售，亦沒有國外企業進口市場缺口較大，若開發生產該品種，應有較大的市場潛力。2015年北京泰德制藥有限公司的氟比洛芬酯注射液年銷售額近5億元。

2、立題依據

手術后疼痛是機體受到手術刺激（組織損傷）后的一種反應，包括生理、心里和行為上的一系列反應。有效的手術后疼痛治療，不但減輕患者的痛苦，也有利于疾病的康復，有巨大的社會和經濟效益。疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，嚴重影響癌癥患者的生活質量。初診癌癥患者疼痛發生率約為25%；晚期癌癥患者的疼痛發生率約為60%-80%，其中1/3的患者為重度疼痛。癌癥疼痛（以下簡稱癌痛）如果得不到緩解，患者將感到極度不適，可能會引起或加重患者的焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀，嚴重影響患者日?；顒?、自理能力、交往能力及整體生活質量。

氟比洛芬是臨床廣泛使用的非甾體抗炎藥，具有抗炎、止痛及解熱作用，臨床用于疼痛或炎癥疾病的治療。目前市場制劑多為口服制劑，但易引起胃腸道功能紊亂等不良反應，而且在治療術后疼痛或因癌癥引起的疼痛時，許多患者無法口服藥物。與口服制劑相比，氟比洛芬酯注射液可避免局部胃黏膜刺激等不良反應，而且起效更快。

同時，氟比洛芬酯脂微球注射液的特點主要有以下幾方面：1）靶向性，使包裹的藥物在病灶部位聚集增強藥效；2）控制包裹藥物的釋放，使藥效持續時間延長；3）易于跨膜轉運，促進藥物的吸收，進一步縮短起效時間；4）可靜脈注射，避免了口服對消化道黏膜的損傷。作用機制主要是抑制花生四烯酸級聯瀑布中環氧合酶的活性，從而抑制引起疼痛和炎癥反應的前列腺素的合成，起到止痛作用。靜脈注射后能迅速水解為活性物質氟比洛芬，其鎮痛療效強于阿司匹林，甚至超過了鎮痛新；藥物半衰期為5~8h，48h內排泄85%，主要以羥化合物和結合物的形式經腎臟排泄。氟比洛芬酯脂微球注射液除可單獨應用外，還可與阿片類藥物合用，在不加重阿片類藥物不良反應的情況下，能增強鎮痛效果且無中樞抑制作用。

綜上所述，氟比洛芬酯注射液彌補了目前市場非甾體抗炎藥注射劑的市場不足，具有較大臨床應用價值和市場前景。

三、工藝來源、工藝成熟度、技術水平分析

本項目原料藥及制劑產品的生產工藝為自行研發。原料采用氟比洛芬為主要起始原料，經成酯化、精制過程得到氟比洛芬酯成品，產品工藝路線簡便穩定，生產工藝條件溫和，反應收率較高，成品純度高，成本低，污染少。制劑采用目前先進的脂肪乳劑型，一方面解決了活性成分的難溶的問題，另一方面發揮了載藥脂肪乳的優勢：本品能靶向作用于手術切口、腫瘤部位、和血管損傷部位，從而使藥效更強，起效更迅速，持續時間更長，其用于術后鎮痛，優點在于沒有中樞抑制作用，不影響處于麻醉狀態患者的蘇醒，可在術后立即使用。脂肪乳制備工藝較為復雜，我公司在該產品的研制中多了深入的研究，對每一步工藝、每一個參數都進行了優化，得到了穩定成熟的制劑工藝。

本項目技術水平：

原料方面：通過對該項目現有生產技術文獻的對比分析，我們對文獻報道的生產技術進行的改進，并結合國內生產設備的現狀。最后確定了該項目的最終工藝。目前該生產工藝在國內同行業處于先進水平。在生產成本上低于其他生產廠家，并產生的工業廢物少，符合國家對化工企業污染減排的要求。同時，產品質量優于國內其他的研發企業。

制劑方面：目前國內脂肪乳生產技術并不普遍，許多工藝問題有待于研究和解決，我公司對該產品進行了深入系統的研究，解決了生產工藝中眾多技術難題，最終產品各項指標都符合質量標準的要求，制劑穩定性好，在有效期內，在乳劑粒徑、含量和雜質等各方面性能都與國外的原研產品相當。

四、項目進度

已完成申報前研究工作。