近日，上海艾力斯醫藥科技股份有限公司（簡稱“艾力斯”）在給上交所提交關于審核問詢函之回復報告中提到，該公司的艾氟替尼預計在今年下半年獲批，有望成為繼阿斯利康的奧希替尼（泰瑞沙）、豪森藥業的阿美替尼（阿美樂）后第三個在國內上市的第三代EGFR-TKI。在解決一代二代EGFR-TKI耐藥后的T790M陽性繼發耐藥的二線治療上即將形成新的二線多藥相爭模式，孰優孰劣，今天一起圍觀一下三大藥物的披露數據和現實經濟花費情況。

一、奧希替尼

奧希替尼依據AURA3研究，成為全球以及國內上市的首個三代EGFR-TKI。在AURA3研究中，共納入419 例一線EGFR TKI治療失敗并且組織活檢、經中心實驗室確認為T790M突變陽性的患者，隨機分組至奧希替尼組，n=279，接受奧希替尼80mg每日一次；或培美曲塞+鉑類組，n=140，接受培美曲塞（500mg/m2）聯合順鉑（75mg/m2）或卡鉑（AUC=5），每三周一個療程，最多6個療程，后續可繼續使用培美曲塞單藥維持治療。

該臨床試驗、共有全球包括美國、加拿大、歐洲、中國、日本、韓國和澳大利亞等超過130 個中心參加?；颊呋€特征在兩治療組基本平衡。入組患者中，亞裔占65%、不吸煙者占68%、CNS（腦轉移）患者占34%、EGFR19外顯子缺失占66%。

主要研究終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），次要研究終點是OS、腦轉移患者ORR和安全性等。

結果：

（1）PFS（無進展生存期）

奧西替尼組和培美曲塞+鉑類組中位PFS分別為10.1月和4.4個月（HR=0.3,95%CI 0.23-0.41,P<0.001）。

而其中占比65%的亞洲人群獲益更大，奧希替尼相比傳統化療可以明顯提升PFS，HR=0.32 (95% CI, 0.24 to 0.44)。非亞裔人群HR僅有0.48 (95% CI, 0.32 to 0.75)。

（2）OS（總生存時間）

奧希替尼組和培美曲塞+鉑類組中位OS分別為26.8個月和16.9個月（HR=0.54,95%CI 0.18,1.60, P=0.227），二組之間無統計學差異。

（3）ORR（有效率）

奧希替尼相比傳統化療組，有效率分別是71%：31%。

（4）腦轉移患者有效率

EGFR突變患者極易發生腦轉移，因此藥物對于腦轉移的有效率也是衡量標準之一。在對腦轉移患者（n=30）療效進行評估時，患者中樞神經系統客觀緩解率（ORR）奧希替尼組為70%（95% CI 51，85），化療組為31%（95% CI 11，59）（比值比[OR], 5.13; 95% CI 1.44, 20.64; p=0.015）。PFS方面，奧希替尼治療腦轉移患者的PFS分別8.5 月：4.2 月; HR 0.32; 95% CI, 0.21 to 0.49)。

（4）毒副反應

奧希替尼組常見的不良反應為腹瀉、皮疹、痤瘡、甲溝炎等，3級及以上的藥物相關不良事件發生率為9%，1%因藥物相關不良反應導致死亡，5%因藥物相關不良反應終止治療。

培美曲塞+鉑類組3級及以上的藥物相關不良事件發生率為34%，1%因藥物相關不良反應導致死亡，9%因藥物相關不良反應終止治療。

二、阿美替尼

2018WCLC上報道了 A first-in-human I/II期、開放、多中心臨床試驗，2018年5月16日至2018年10月23日，共入組36家中心的244例患者，其中189例為中國大陸患者，55例為中國臺灣患者。入組37.3%的腦轉移患者，超過20%患者既往接受過＞1線治療。

主要研究終點是ORR，次要研究終點是ORR,次要研究終點是DCR、PFS和安全性等。

結果：

（1）ORR（有效率）

數據隨訪截止至2019.5.25，中位治療時間為9.5個月 (95%CI 8.3-9.6個月)，阿美替尼治療經治T790M突變NSCLC的ORR達68.4%，DCR為93.4%。

（2）PFS（無進展生存期）

阿美替尼治療經治T790M突變NSCLC的中位PFS達12.3個月，中位DoR達12.4個月。

（3）腦轉移方面

腦轉移亞組ORR達61.5%。

（4）毒副反應

阿美替尼治療經治T790M突變NSCLC耐受性佳，僅2.0%患者因藥物相關不良事件終止治療。

三、艾氟替尼

今年ASCO 上，公布了一項多中心、單臂、中國46個中心開展的IIb期臨床研究，評價艾氟替尼治療T790M突變陽性NSCLC患者的療效和安全性。

2018年6月4日至2018年12月8日，共納入220例組織學或細胞學確診的局晚期或轉移性NSCLC，不適合手術或放療，接受一代或二代EGFR TKI治療后影像學進展且伴有T790M突變，或為原發性EGFR T790M突變的患者。在艾氟替尼首次給藥前至少4周內不需要類固醇治療的無癥狀、穩定的腦轉移患者可以納入。中位年齡61歲，96.4%為IV期，ECOG PS 1/2為77.3%/4.1%，39.5%存在腦轉移。

合格患者將口服艾氟替尼80mg/天，直到疾病進展或不可耐受毒性。前48周每6周進行一次療效評估，以后每12周進行一次療效評估。

主要研究終點為ORR（IRRC）。次要終點包括PFS，OS，DOR，DCR，CBR和安全性。

結果：（1）至2019年1月29日，中位隨訪時間為9.6個月，由IRRC評估的ORR和DCR分別為74.1%和93.6%。中位PFS為9.6個月（95%CI 8.2-9.7）。

（2）220例患者中，87例有可測量和/或不可測量的CNS轉移灶，29例有一個或多個可測量的CNS轉移灶。CNS ORR和DCR為65.5%和100%。中位CNS PFS為11.0個月（95%CI 8.3,NA）。

總 結

綜合上述研究，先上張表對比一下：

有效率上，三藥相差無幾，也是體現了三代TKI藥物的穩定性。但在PFS上，艾氟替尼似乎稍遜一籌，阿美替尼表現最佳。而最讓人關注的OS結果國產兩個藥物目前均未獲得，續觀。腦轉移有效率上，阿美替尼稍遜一籌，奧希替尼仍然是腦王。不過療效的對比在經濟花費面前，似乎一下子變得渺小，奧希替尼手持醫保特權，整體花費要明顯減低，只能期待兩大國產藥物的費用直追。

三大藥物醫保進程及計劃：

• 2017年奧希替尼獲批上市，2018年奧希替尼二線適應癥進入醫保。

• 2020年3月阿美替尼獲批上市，當前阿美替尼尚未進入醫保。

• 艾氟替尼獲批上市后，其公司表示預計于次年即可申請通過談判進入醫保目錄。

二線應用僅僅是開端，奧希替尼目前已在國內獲批一線。優勢顯著，亟待國產TKI奮勇直追，共創EGFR的百花時代。